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发布时间:2020-04-17

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Claudin 18.2-胃癌治疗潜力靶点

2020413日,奥赛康药业宣布ASKB589的临床申请获得NMPA受理。ASKB589为人源化兔抗体,是第三款国产靶向Claudin 18.2抗体药物,拟用于胃及胃食管结合部癌、胰腺癌等适应症。


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图1. 靶向Claudin 18.2单抗药物研究进展





胃癌是世界上最常见的癌症之一,同时也是死亡率非常高的一种癌症,目前靶向治疗成为一种有效的晚期癌症的治疗方案。Claudin(CLDN)是正常组织紧密连接蛋白,具有4个跨膜结构域,其家族包含至少24个成员,其中Claudin 18Claudin 18.1Claudin 18.2两种异构体。Claudin 18.2其表达严格限于胃粘膜已分化的上皮细胞中。现有数据表明,Claudin 18.2在胃食管癌、胰腺癌、肺癌和其他实体瘤中通常过度表达。Clauding18.2的异常表达改变了紧密连接蛋白的正常结构及功能,从而使细胞极性丢失,并允许营养物质及其他对肿瘤细胞存活和生长的必需因子扩散,在肿瘤细胞的转移和肿瘤细胞的营养供给中起到重要作用。因此,Claudin 18.2成为胃癌、胰腺癌等实体肿瘤免疫治疗的有效靶标Claudin 18.2(Uniprot No:P56856-2)Claudin 18.1(Uniprot No:P56856-1)只有第一个胞外区有8个氨基酸的差异,人和小鼠中相对保守,筛选特异性的Claudin 18.2抗体难度也是较大。





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图2. Caludin18.2与正常组织中表达的Claudin18.1只在第一个胞外区存在8个氨基酸差别 

Cancer Res; 71(2) January 15, 2011



安斯泰来- IMAB362



IMAB362是首个靶向Claudin 18.2的一种嵌合型单克隆抗体,可以通过免疫效应机制激活介导特异性Claudin 18.2-阳性癌症细胞的杀伤。IMAB362已经证明了其单药活性,在预治疗胃癌患者中安全且可耐受。



科济生物- AB011





科济生物开发的AB011,是我国自主研发的首个针对Claudin 18.2(CLDN18.2)的单抗,也是国际上首个针对该靶点的人源化单抗,临床前研究结果显示AB011有良好的安全性和有效性。除了Claudin 18.2单抗药物,科济生物研发的人源化抗Claudin18.2 自体CAR T细胞注射液正在进行I期试验,用于评估治疗晚期实体瘤(胃癌、食管胃结合部癌以及胰腺癌)受试者安全性、耐受性和初步有效性。截止2018831日,共入组并治疗了12例胃癌和胰腺癌晚期患者,入组时多名患者已有发生多器官转移;令人欣喜的是,经过治疗,CAR-T 细胞在这些患者体内耐受良好;经过一段时间剂量和给药方式等摸索后,在最后采用优化给药方式的亚组,6名患者中有5名达到了客观缓解。





创胜集团- TST001




作为一种针对 Claudin 18.2的人源化单克隆抗体,TST001 主要通过抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 和补体依赖性细胞毒性 (CDC) 机制杀死肿瘤细胞。相比竞争产品,TST001 具有更高的亲和力,更低的唾液酸糖蛋白和与之不同的结合表位,对于有Claudin 18.2表达的肿瘤细胞,尤其是Claudin 18.2低表达的肿瘤细胞,其ADCC活性可增强100倍以上。TST001 不仅适用于亚洲高发的有Claudin 18.2表达的一线胃癌,还可用于有Claudin 18.2表达的其他几种全球多发的肿瘤。Claudin 18.2在正常情况下仅在胃粘膜已分化的上皮细胞中表达,但在胃食管癌、胰腺癌和其他实体瘤中通常存在显著表达的情况。




奥赛康药业- ASKB589



ASKB589为靶向Claudin 18.2的人源化兔抗体,其采用IgG1亚型,保留强ADCC活性和CDC活性,目前临床申请已经获得NMPA受理。


为了解决客户Claudin 18.2抗体筛选和鉴定的问题,近岸蛋白质开发了更接近天然构象的重组Claudin 18.1Claudin 18.2蛋白、分别表达Claudin 18.1Claudin 18.2的细胞株和特异性靶向Claudin 18.2的阳性抗体。可以提供从抗体发现、亲和力检测和细胞株检测的完整过程,为Claudin 18.2抗体的筛选和体外研究提供解决方案。


相关产品:





Product NameCat.No.

Recombinant Human CLDN18.1 (N-8His)

CR54

Recombinant Human Claudin-18.2 (N-8His)

CR53

Recombinant Human CLDN18.2 (N-6His)V2

NC101

Biotinylated Human CLDN18.2 (N-6His, C-Avi)V2   

NC105   

Anti-Human Claudin 18.2 mAb

NC004

293-Claudin 18.1细胞株

XCC07

293-Claudin 18.2细胞株

XCC08







参考资料:

1.科济生物官方网站:http://www.carsgen.com/cn/media/index

2.创胜集团官方网站:http://www.transcenta.com/ch/


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